Javascript ist derzeit in Ihrem Browser deaktiviert.Mehrere Funktionen dieser Website funktionieren nicht, wenn Javascript deaktiviert ist.freier Zugang zu wissenschaftlicher und medizinischer ForschungPeer-reviewte wissenschaftliche und medizinische Open-Access-Zeitschriften.Dove Medical Press ist Mitglied des OAI.Massennachdrucke für die pharmazeutische Industrie.Wir bieten unseren Autoren echte Vorteile, einschließlich einer beschleunigten Bearbeitung von Papieren.Registrieren Sie Ihre spezifischen Daten und spezifischen Arzneimittel von Interesse und wir gleichen die von Ihnen bereitgestellten Informationen mit Artikeln aus unserer umfangreichen Datenbank ab und senden Ihnen umgehend PDF-Kopien per E-Mail zu.Zurück zu Zeitschriften » Zeitschrift für hepatozelluläres Karzinom » Band 9Autoren Yin Z, Chen D, Liang S, Li XVeröffentlicht am 31. August 2022 Band 2022:9 Seiten 929—946DOI https://doi.org/10.2147/JHC.S357313Begutachtung durch einmaliges anonymes Peer-ReviewHerausgeber, der die Veröffentlichung genehmigt hat: Professor Imam WakedZongyi Yin,1– 3 Dongying Chen,3,4 Shuang Liang,1 Xiaowu Li1– 3 1Department of Hepatobiliary Surgery, Shenzhen University General Hospital, Shenzhen University, Shenzhen, 518055, Volksrepublik China;2Guangdong Provincial Key Laboratory of Regional Immunity and Diseases & Carson International Cancer, Shenzhen University, Shenzhen, 518055, Volksrepublik China;3Shenzhen University Clinical Medical Academy Center, Shenzhen University, Shenzhen, 518055, Volksrepublik China;4Department of Anesthesiology, Shenzhen University General Hospital, Shenzhen University, Shenzhen, 518055, Volksrepublik China Korrespondenz: Xiaowu Li, Department of Hepatobiliary Surgery, Shenzhen University General Hospital, Shenzhen University, Xueyuan AVE 1098, Nanshan District, Shenzhen, Guangdong, Volksrepublik Republik China, Tel. +86 755 2183 8184, E-Mail [email protected] Zusammenfassung: Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist durch eine geringe Resektion und hohe postoperative Rezidivraten gekennzeichnet, und herkömmliche Behandlungsstrategien haben die klinischen Anforderungen nicht erfüllt.Die neoadjuvante Therapie (NAT) wird häufig in der routinemäßigen Behandlung mehrerer solider Tumoren eingesetzt, da sie die Resektabilität erhöht und die Rate postoperativer Rezidive verringert.Es wurde jedoch kein Konsens über die Auswirkungen von NAT auf HCC erreicht.Da systemische Therapien, insbesondere zielgerichtete Therapien und Immuntherapien, zur HCC-Behandlung eingesetzt werden, zeigen immer mehr Beweise, dass der „Frühling“ der NAT für HCC unmittelbar bevorsteht.In Zukunft sollten sich HCC-Forscher darauf konzentrieren, Biomarker für das Ansprechen auf die Behandlung zu identifizieren, die Resistenzmechanismen zu erforschen und die Endpunkte von NAT zu standardisieren.Schlüsselwörter: neoadjuvante Therapie, hepatozelluläres Karzinom, HCC, Immuntherapie, systemische Therapie, ChemotherapieDie neoadjuvante Therapie (NAT) ist die Verabreichung von Therapeutika vor einer endgültigen Operation.1,2 Sie wurde erstmals vor einem halben Jahrhundert bei Krebs angewendet.Im Jahr 1955 versuchten Pisani et al. erstmals, Brustkrebs mit neoadjuvanter Strahlentherapie (RT) zu behandeln.3,4 Die neoadjuvante Chemotherapie (NAC) wurde dann 1985 in die Brustkrebsbehandlung eingeführt.5,6 Zur gleichen Zeit wie Pisani wurde die neoadjuvante RT eingeführt Darmkrebsbehandlung von Stearns et al.7,8 1986 verabreichten Smith et al. eine kombinierte präoperative neoadjuvante RT und Chemotherapie für Anal- und Speiseröhren- und Magenkrebs wurden mit NAT behandelt und erzielten bemerkenswerte Ergebnisse, darunter eine signifikante Verbesserung der Überlebenszeit und der Lebensqualität.10–18 Dies untergräbt die Überzeugung, dass eine Operation die einzige heilende Behandlung von Tumoren ist oder dass eine Operation dies sollte die erste Überlegung sein.Derzeit ist unklar, warum diese Tumore von NAT profitieren, aber es besteht Konsens darüber, dass NAT ein wichtiger Teil der Behandlung der oben genannten Krebsarten ist19,20 (Abbildung 1).Abbildung 1 Zeitleiste der Anwendung von NAT bei Krebs.Die neoadjuvante Therapie (NAT) wird seit langem in der Behandlung von soliden Tumoren eingesetzt.Die am häufigsten verwendeten Arten von NAT sind Strahlentherapie, Hormontherapie, Chemotherapie und physikalische Energietherapie.In den 1990er Jahren waren die Ergebnisse der anfänglichen Anwendung von NAT in der Behandlung von HCC nicht zufriedenstellend, was dazu führte, dass NAT in großem Umfang nicht in der HCC-Behandlung angewendet wurde.Abbildung 1 Zeitleiste der Anwendung von NAT bei Krebs.Die neoadjuvante Therapie (NAT) wird seit langem in der Behandlung von soliden Tumoren eingesetzt.Die am häufigsten verwendeten Arten von NAT sind Strahlentherapie, Hormontherapie, Chemotherapie und physikalische Energietherapie.In den 1990er Jahren waren die Ergebnisse der anfänglichen Anwendung von NAT in der Behandlung von HCC nicht zufriedenstellend, was dazu führte, dass NAT in großem Umfang nicht in der HCC-Behandlung angewendet wurde.Im Gegensatz zu den oben genannten Tumoren gibt es seit langem keine überzeugenden Beweise für die Wirksamkeit von NAT beim hepatozellulären Karzinom (HCC).21–24 Unter den Krebsarten nimmt das HCC in Bezug auf Morbiditäts- und Mortalitätsraten durchweg einen hohen Rang ein.25 ,26 Mehr als 20 % der Patienten, die ursprünglich für eine Lebertransplantation (LT) in Frage kamen, brechen die Transplantation aufgrund einer Tumorprogression ab.27,28 Obwohl beträchtliche Fortschritte beim perioperativen Management und den postoperativen Therapien erzielt wurden, wurde keine signifikante Verbesserung bei beobachtet postoperative 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate (OS) und Rezidivrate bei Patienten mit HCC.26,29–33 Daher können einige präoperative Eingriffe praktikable Methoden sein, um die Prognose von Patienten zu verbessern.34 Dieser Review gibt einen Überblick über die Entwicklung von NATs und diskutiert, wie diese verschiedenen Arten von NATs verwendet werden können, um den Tumor herunterzustufen und die Resektabilität von HCC zu erhöhen.Artikel wurden durch eine Suche in PubMed mit den Suchbegriffen „neoadjuvant radiotherapy“, „neoadjuvant chemotherapy“, „immunotherapy“, „neoadjuvant therapy“, „ablation therapy“, „systemic therapy“, „target therapy“, „hepatocellular carcinoma“ identifiziert , und „HCC“ von 1950 bis Juli 2021. Nur in englischer Sprache veröffentlichte Artikel wurden begutachtet.Die endgültige Liste der Artikel wurde auf der Grundlage der Originalität und Relevanz für den breiten Umfang dieser Überprüfung erstellt.Im Gegensatz zu anderen Organen hat die Leber eine komplexe anatomische Struktur.Verschiedene Antigene aus dem Verdauungstrakt, wie Darmnährstoffe, Toxine und Metaboliten, gelangen in den Blutkreislauf, und daher enthält die Leber viele Immunzellen, was der Leber eine hohe Toleranz gegenüber Immunfunktionen verleiht.Unterschiedliche Zusammensetzungen von Immunzellen wurden in der Immunmikroumgebung von primären und rezidivierenden Tumoren beobachtet.35 Die relativ hohe Toleranzschwelle der Immunmikroumgebung der Leber erleichtert die Immunflucht während der Tumorentwicklung.36–41 Daher wird die Leber allgemein als Immunorgan angesehen .42 Darüber hinaus hat die Leber im Vergleich zu gut differenzierten Organen eine erneuerbare Funktion.Sogar im Erwachsenenalter existieren einige pluripotente Stammzellen in verschiedenen Teilen der Leber.43 Aufgrund des Vorhandenseins dieser Zellen weist Leberkrebs eine starke zeitliche und räumliche Heterogenität auf.44,45 Verschiedene klonale Typen sind in derselben HCC-Läsion vorhanden, und sie Fortschritt im Laufe der Zeit gemäß unterschiedlichen klonalen Mustern.46 Die genomischen und epigenomischen Expressionsprofile in den frühen und späten Krankheitsstadien sind sehr unterschiedlich, sogar in derselben Tumorläsion.46–48 Viele Signalwege sind am Auftreten und der Entwicklung von HCC beteiligt.Beispielsweise sind der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) und der VEGF-Rezeptor sowie der Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor/Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (PDGFR/FGFR) an der Tumorangiogenese und der Aufrechterhaltung reifer Blutgefäße beteiligt.49 EGFR/ IGF/ HGF/ e- MET, PI3K/ AKT/ mTOR, RAS/ RAF/ MEK/ ERK und andere Signalwege sind an der Proliferation, Motilität und Apoptosehemmung von Tumorzellen beteiligt.50–52 Nach neueren Erkenntnissen aus der Molekularbiologie kann HCC kategorisiert werden viele Subtypen, z. B. metabolisch bedingte, mikroumgebungsbedingte Ungleichgewichte und proliferationsbedingte Subtypen.31,53 Verschiedene Subtypen entsprechen unterschiedlichen therapeutischen Arzneimitteln oder Methoden, die zu signifikanten Unterschieden in der Prognose von Patienten mit HCC führen.53–56 Die Die Leber ist das primäre Zielorgan für Hepatitis-Viren und Schadstoffe wie Alkohol.Langfristige chronische Wechselwirkungen zwischen Leberzellen und Schadstoffen führen zu Leberfibrose und sogar Zirrhoseknötchen.Diese pathologischen Strukturveränderungen beeinträchtigen die physiologische Funktion der Leber;sie wirken sich jedoch auch auf Medikamente gegen Leberkrebs aus, da sie in das Zielorgan eindringen, um Krebszellen abzutöten oder das Immunsystem zu aktivieren, um Antitumorwirkungen auszuüben36,46,54,56,57 (Abbildung 2).Abbildung 2 Diagramm, das die Gründe für NAT in HCC zeigt.Das Auftreten und die Entwicklung von HCC werden durch intrinsische und extrinsische Faktoren bestimmt.Zu den intrinsischen Faktoren gehören genomische Veränderungen, epigenetische Modifikationen und abnormale Regulation von Zellsignalwegen.Für diese Faktoren werden zielgerichtete Wirkstoffe, Adeno-assoziierte Virus-gesteuerte Gen-Editierung, DNA-Methyltransferasen und Histon-Deacetylasen in einer NAT-Umgebung für HCC untersucht.Die extrinsischen Faktoren umfassen hauptsächlich Wechselwirkungen zwischen der Mikroumgebung des Tumorimmunsystems und Krebszellen.Die Progression umfasst drei Stufen.Während der Eliminierungsphase lösen Tumor-Neoantigene eine Immunantwort aus, die die meisten bösartigen Zellen eliminiert.Während der Gleichgewichtsphase überleben und vermehren sich Tumorzellen mit Neoantigenen, die keine Immunantwort auslösen können oder die die Fähigkeit erworben haben, sich dem Immunsystem zu entziehen.Während der Escape-Phase entkommen Tumorzellen der Immunüberwachung und führen zur Entwicklung einer immunsupprimierten Umgebung.Für den Zielort der Immunzellen gibt es eine zunehmende Anzahl von Wirkstoffen, wie z. B. solche, die auf PD-1/PD-L1, zytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen 4 (CTLA-4), TGF-β und TIM-3 abzielen wurden als NATs für HCC untersucht.Abbildung 2 Diagramm, das die Gründe für NAT in HCC zeigt.Das Auftreten und die Entwicklung von HCC werden durch intrinsische und extrinsische Faktoren bestimmt.Zu den intrinsischen Faktoren gehören genomische Veränderungen, epigenetische Modifikationen und abnormale Regulation von Zellsignalwegen.Für diese Faktoren werden zielgerichtete Wirkstoffe, Adeno-assoziierte Virus-gesteuerte Gen-Editierung, DNA-Methyltransferasen und Histon-Deacetylasen in einer NAT-Umgebung für HCC untersucht.Die extrinsischen Faktoren umfassen hauptsächlich Wechselwirkungen zwischen der Mikroumgebung des Tumorimmunsystems und Krebszellen.Die Progression umfasst drei Stufen.Während der Eliminierungsphase lösen Tumor-Neoantigene eine Immunantwort aus, die die meisten bösartigen Zellen eliminiert.Während der Gleichgewichtsphase überleben und vermehren sich Tumorzellen mit Neoantigenen, die keine Immunantwort auslösen können oder die die Fähigkeit erworben haben, sich dem Immunsystem zu entziehen.Während der Escape-Phase entkommen Tumorzellen der Immunüberwachung und führen zur Entwicklung einer immunsupprimierten Umgebung.Für den Zielort der Immunzellen gibt es eine zunehmende Anzahl von Wirkstoffen, wie z. B. solche, die auf PD-1/PD-L1, zytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen 4 (CTLA-4), TGF-β und TIM-3 abzielen wurden als NATs für HCC untersucht.Ähnlich wie die Rolle von NAT bei anderen Tumoren hat die Anwendung von NAT bei HCC viele Vorteile und potenzielle Vorteile.Erstens kann eine Operation bei Patienten mit unzureichendem Restlebervolumen nach NAT erlaubt sein.Ungefähr 60 % der Patienten mit HCC haben große Tumore oder Tumorläsionen, die zum Zeitpunkt der Diagnose auf mehrere Leberlappen verteilt sind.31,44 Für diese Patienten ist es schwierig, ein ausreichendes Restlebervolumen (~30 %) zu haben, um die postoperative Genesung zu unterstützen (z. erweiterte rechte Hemihepatektomie).Derzeit ist die einzige Methode, die für diese Patienten geeignet ist, die Assoziation von Leberpartition und Pfortaderligatur für die gestufte Hepatektomie (ALPPS), aber der Anwendungsbereich dieses Verfahrens ist sehr begrenzt.58–60 Zweitens erhöht NAT die Sicherheit während der perioperativen Phase.Große Tumoren, insbesondere solche an bestimmten Stellen, komprimieren oder dringen oft in wichtige intrahepatische Strukturen wie die Pfortader oder die Gallenwege ein.Dies erhöht die Schwierigkeit der radikalen Resektion von Lebertumoren und den Zeitpunkt der Operation und führt folglich zu einer erhöhten Inzidenz von chirurgischen Komplikationen und Verzögerungen bei der Anwendung der adjuvanten Therapie.61,62 Diese perioperativen Faktoren können den potenziellen Nutzen der Operation untergraben .Drittens sagt NAT die Empfindlichkeit von Antikrebsmedikamenten voraus.Nach lokoregionären Therapien wie transarterieller Chemoembolisation (TACE) und Radiofrequenzablation (RFA) oder Operationen sind die Ränder von Lebertumoren erheblich geschädigt, was es schwierig macht, die Wirksamkeit von Krebsmedikamenten anhand aktueller Nachweisverfahren (Computertomographie bzw Magnetresonanztomographie).NAT, insbesondere die neoadjuvante medikamentöse Therapie, kann jedoch verwendet werden, um die Empfindlichkeit von Tumoren gegenüber Krebsmedikamenten in relativ kurzer Zeit genau zu bewerten.Dies bietet auch einige Hinweise für die adjuvante Therapie bei Patienten mit HCC.Viertens könnte NAT eine Option sein, um das Risiko früher Rezidive zu verringern.HCC tritt normalerweise als multiklonaler Krebs auf.Präoperativ können Tumorzellen bereits in die Leber und die umgebende Region eingewandert sein.63 Wenn nur das makroskopisch sichtbare Tumorgewebe operativ entfernt wird, wird der Patient wahrscheinlich ein frühes postoperatives Rezidiv erleiden.Dies erklärt etwas, warum die Frührezidivrate bei Patienten mit HCC postoperativ 70 % beträgt.Dies wurde auch durch Unterschiede in der Frührezidivrate zwischen Patienten mit HCC, die sich einer partiellen Hepatektomie unterzogen hatten, und solchen, die sich einer LT unterzogen, bestätigt.61,62,64 Bei Mikrosatellitenläsionen erreicht NAT einen vollständigen Kontakt zwischen Krebsmedikamenten und Tumorzellen oder alternativ NAT-Veränderungen die Immunmikroumgebung der Läsionen, um die tumortötende Wirkung zu maximieren und dadurch das Risiko eines frühen postoperativen Rezidivs zu verringern.Kurz gesagt, NAT könnte nützlich sein, um HCC herunterzustufen, um eine optimale chirurgische Resektion zu ermöglichen oder um die Kriterien für eine Leberresektion (LR) zu erfüllen, was zu einer verbesserten Prognose von Patienten mit HCC führen wird.Ähnlich wie die Rolle von NAT bei anderen Tumoren war NAC das erste Regime, das als NAT für HCC untersucht wurde.1989 behandelten Marvin et al. drei Patienten mit inoperablem HCC mit dem zytotoxischen Medikament Doxorubicin.65 Vier Jahre später führte dieselbe Gruppe eine Pilotstudie mit 20 Patienten durch.21 Sie kamen zu dem Schluss, dass eine neoadjuvante Doxorubicin-Chemotherapie das Überleben der Patienten nach der Transplantation günstig verändert mit HCC.21 Ermutigt durch ihre Ergebnisse behandelten mehr Forscher Patienten mit HCC mit NAC.66–68 Um die systemischen Nebenwirkungen der Chemotherapie zu reduzieren, wurden TACE und die hepatische arterielle Infusionschemotherapie (HAIC) als Alternativen zur systemischen Chemotherapie entwickelt.68–72 Chemotherapeutische Arzneimittel wie Mitomycin, Epirubicin und Cisplatin wurden in hohen Konzentrationen an die Tumorstelle abgegeben und kontinuierlich durch eine den Tumor versorgende Arterie verabreicht.Die meisten Chemotherapeutika sind dosisabhängig, und daher verstärkt die lokoregionäre Verabreichung ihre abtötende Wirkung auf Tumore.73–75 Tumore, die anfänglich die Mailand-Kriterien (MC) überschritten und mit neoadjuvanter TACE behandelt wurden, erreichten eine 5-Jahres-Überlebensrate nach der Transplantation und ein HCC rezidivfreie Wahrscheinlichkeit gleich der von Patienten mit Tumoren innerhalb des MC.76 Bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC der Child-Pugh-Klasse A wurden 11,7 % nach neoadjuvanter HAIC für 3 Monate auf Hepatektomie heruntergestuft.77 Neoadjuvante TACE war signifikant mit einer Verbesserung verbunden OS und rezidivfreies Überleben nach LR von großen HCC-Tumoren (≥10 cm).78,79 Zusätzlich könnten TACE oder HAIC in Kombination mit RT als Alternative für eine Untergruppe von Patienten mit fortgeschrittenem HCC dienen.Hepatektomie nach Downstaging durch dreidimensionale konformale RT in Kombination mit HAIC war sicher und führte zu guten Langzeitergebnissen.80 Bei Patienten mit Pfortadertumorthrombose (PVTT) wurden nach Downstaging mit eine Resektionsrate von 26,5 % und eine Ansprechrate von 100 % verzeichnet lokalisierte gleichzeitige Radiochemotherapie (CCRT), gefolgt von HAIC.81 Die krankheitsspezifische Überlebensrate unterschied sich signifikant zwischen Patienten, die sich einer Resektion nach lokalisierter CCRT unterzogen, und denen, die zuerst eine Resektion erhielten (Median, 62 Monate vs. 15 Monate).81 Für resektable HCCs, einschließlich kleiner HCCs, eine retrospektive Studie, die 1725 Patienten verglich, ergab, dass eine effektive neoadjuvante TACE zu einer krankheitsfreien 5-Jahres-Überlebensrate von 56,8 % führte, was der nach chirurgischer Resektion allein überlegen war.82 Einige Studien unterstützten jedoch nicht die Verwendung von TACE/HAIC als NATs für HCC.78,83–87 Derzeit haben Kliniker keinen Konsens erzielt.Die Etablierung eines effektiven Prognosemodells und die genaue Unterscheidung von Patienten, die für eine neoadjuvante TACE/HAIC geeignet sind, sind Schlüssel zur Förderung dieser Strategien in der klinischen Praxis.85,88,89RT umfasst externe und interne RT und spielt eine zunehmend wichtige Rolle in der HCC-Behandlung.Die universelle Anwendung externer RT umfasst stereotaktische Körper-RT (SBRT), 3-DCRT und intensitätsmodulierte RT.73 Verglichen mit adjuvanter RT ist neoadjuvante RT mit einem verbesserten langfristigen Patientenüberleben verbunden.90 Eine randomisierte, multizentrische, kontrollierte Studie durchgeführt bei Patienten mit resezierbarem HCC und PVTT, berichtete, dass neoadjuvante 3-DCRT die HCC-bedingte Mortalität und HCC-Frührezidivraten im Vergleich zur alleinigen Operation signifikant reduzierte.91 Histologisch zeigen der Primärtumor und PVTT eine vollständige Nekrose.92 Bei HCCs mit PVTT im Wesentlichen Stamm, die 5-Jahres-Überlebensrate nach neoadjuvanter RT gefolgt von Hepatektomie ist 20 % höher als nach Hepatektomie allein (34,8 % vs. 13,1 %).93 Nebenwirkungen.94,95Kürzlich hat sich die selektive interne RT, nämlich die transarterielle Radioembolisation (TARE), als vielversprechend für Patienten mit HCC erwiesen.TARE ist ein mikroembolisches Verfahren, bei dem radioaktive Partikel (z. B. Yttrium-90-Mikrokügelchen [Y-90]) durch die Arterie, die den Tumor versorgt, an die Tumorstelle abgegeben werden.Immer mehr Beweise haben die Sicherheit und Wirksamkeit der Y-90-Radioembolisation bei HCC gezeigt.96–105 Eine randomisierte Phase-2-Studie mit 179 Patienten mit Leberkrebs der Barcelona Clinic im Stadium A oder B hat gezeigt, dass die Y-90-Radioembolisation zu einer signifikant längeren Zeit bis zu führte Progression (> 26 Monate) als bei konventioneller TACE und reduzierte die Drop-out-Rate von Wartelisten für Transplantationen.97 Darüber hinaus wurden 20 % der Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem HCC mit intrahepatischer Pfortaderthrombose erfolgreich auf eine Operation nach neoadjuvanter TARE zurückgestuft.98 Patienten, die sich einer Operation unterzogen Leberchirurgie (LT oder Hepatektomie) nach neoadjuvanter TARE hatte ein medianes OS von 47 Monaten und eine 5-Jahres-OS-Rate von 86 %.99 Ungefähr 10 % des gesamten funktionellen Restlebervolumens nahmen nach 40 Tagen neoadjuvanter TARE vor LR.100 zu –102 Daher könnte TARE einen Überlebensvorteil für Patienten mit HCC mit großen Tumoren und großer Gefäßinvasion bieten.104 Schließlich minimiert TARE Veränderungen des hepatischen arteriellen Flusses and ist daher für die meisten Patienten mit HCC mit oder ohne gute Leberfunktion geeignet.103 Bei Patienten mit Haupt-PVTT und schwerer Zirrhose wurden nur wenige unerwünschte Ereignisse (AEs) beobachtet.96 Trotz seiner Vorteile und seines potenziellen therapeutischen Werts scheint TARE nicht so vorteilhaft zu sein wie zielgerichtete Medikamente wie Sorafenib.105,106 Daher kann die vorgeschlagene prognostische Stratifizierung dazu beitragen, Patienten besser zu identifizieren, für die TARE indiziert und kontraindiziert sein kann.103,107 Es wurden auch hohe vom Tumor absorbierte Strahlendosen und niedrige Serum-Alpha-Fetoprotein (AFP)-Spiegel festgestellt signifikant mit erfolgreichem Downstaging verbunden.98Die Tumorablation ist eine Form der lokoregional gerichteten Therapie bei Patienten mit HCC.Die lokale Ablation umfasst die perkutane Ethanolinjektionstherapie (PEIT), die Mikrowellenablation (MWA), die nanopartikelbasierte photothermische Ablation (PTA) und die RFA.Im Jahr 1987 zeigten Takanashi et al., dass PEIT eine wertvolle Behandlung für HCC ist, da 30 % der Patienten vollständig nekrotische Tumore hatten, wie durch histopathologische Analyse gezeigt wurde, und keine Schädigung des gutartigen Leberparenchyms entfernt von den Injektionsstellen beobachtet wurde.108– 110 In Bezug auf Hochrisikopatienten mit inoperablen multifokalen Tumoren könnte LR in Kombination mit intraoperativer RFA sicher und wirksam sein.111 Da LR kurze Operationszeiten hat und mit minimalem Blutverlust verbunden ist, wurde RFA als Teil eines multimodalen Therapieschemas angesehen. 112–114 Bei LT-Kandidaten mit inoperablem HCC verlängert RFA die Wartezeiten für Leichenleber,23,115 und 56 % der Patienten mit fortgeschrittenem HCC werden erfolgreich auf LT-Kriterien heruntergestuft.116 Mazzaferro et al. zeigten, dass RFA für Patienten mit kleinen Tumoren besser geeignet ist ( < 3 cm), AFP-Spiegel vor der Behandlung von > 1000 ng/ml und diejenigen, die eine Kurzzeittherapie erhaltenBei Patienten nach einer RFA sollten multimodale Behandlungsansätze mit RFA untersucht werden.24 Derzeit gibt es keine Surrogatmarker zur Bestimmung des optimalen Intervalls zwischen lokoregionären Therapien und definitiver Therapie (LT oder LR).119Ähnlich wie RFA übt auch MWA wirksame Antitumorwirkungen in Bezug auf lokale Tumorkontrolle, behandlungsbedingte Komplikationen und Langzeitüberleben aus.120 In letzter Zeit wurde PTA intensiv untersucht.PTA hat jedoch bestimmte Mängel, wie die schlechte Biokompatibilität der meisten PTA-Mittel, potenzielle Langzeittoxizität und Einschränkungen bei Oberflächentumoren aufgrund der unzureichenden Eindringtiefe von Nahinfrarotlicht für tiefe Abdominaltumoren.Daher kann eine minimal-invasive laparoskopisch-assistierte PTA-Methode bei HCC wirksam sein.121 Schließlich bietet die neoadjuvante MWA + TACE-Strategie im Vergleich zu RFA + TACE eine dauerhaftere Krankheitskontrolle bei Patienten mit HCC im Frühstadium.122 MWA kann überlegen sein PEIT zur lokalen Kontrolle von mäßig oder schlecht differenziertem kleinen HCC.123NST ist ein weit gefasstes Konzept und bezieht sich auf eine Reihe von Strategien zur systemischen Verabreichung von Arzneimitteln.NST wurde ursprünglich für Patienten mit fortgeschrittenem inoperablem HCC als palliative Behandlung entwickelt und spielte im neoadjuvanten Setting keine relevante Rolle.Kürzlich sind neue Beweise für NST bei HCC aufgetaucht, und einige Experten glauben, dass eine neue Ära der Anwendung von NST bei HCC am Horizont steht. TKI), Immuntherapie und Gen-/Zelltherapie.Seit der Zulassung von Sorafenib im Jahr 2007 spielen TKIs eine äußerst wichtige Rolle bei der HCC-Behandlung.127–130 Die meisten TKIs haben mehrere Angriffspunkte;Beispielsweise hat Cabozantinib neun Ziele (MET, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, ROS1, RET, AXL, NTRK und KIT).Somit könnten mehrere Signalwege, die am Auftreten und der Entwicklung von HCC beteiligt sind, von TKIs angegriffen werden.Anschließend wurden die Sicherheit und Durchführbarkeit von TKIs als NATs für HCC untersucht.131–137 Bei Patienten mit inoperablem HCC zeigte eine Subgruppenanalyse einer Sorafenib-Studiendatenbank einen Unterschied von ungefähr 10 Monaten im OS zwischen Patienten, die Sorafenib erhielten und denen, die Sorafenib nicht erhielten vor der chirurgischen Resektion.136,138 Während und unmittelbar nach LR wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen der präoperativen Sorafenib-Verabreichung beobachtet.137 Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem HCC, die auf LT warteten, war die Drop-out-Rate der Patienten, die NAT erhielten, geringer als die der behandelten Patienten NAT für <6 Monate.131,134 Ein Downstaging von jenseits des MC unter Verwendung einer neoadjuvanten Sorafenib-Therapie war mit einem besseren tumorereignisfreien Überleben nach LT und einem längeren OS korreliert.139 Im Vergleich zu TACE allein war dies bei der Kombination von TACE und Sorafenib vor LT jedoch nicht der Fall zu erheblichen Vorteilen führen.133 Daher scheint die Gabe von Sorafenib vor LT mit einer Zunahme der akuten Transplantatabstoßung und Gallenkomplikationen verbunden zu seinkationen.132,135 Andere TKIs wie Lenvatinib, Regorafenib und Cabozantinib wurden als NATs bei mehreren soliden Tumoren wie Schilddrüsenkrebs, Nierenzellkarzinom und Rektumkrebs verabreicht, und es wurden vielversprechende Ergebnisse beobachtet, aber nur wenige Studien wurden veröffentlicht auf TKIs als NATs für HCC.140–144 Um schließlich die Überlebensvariation von LR/LT nach TKIs zu bewerten, ist ein statistisches Modell gerechtfertigt, das eine personalisierte Überlebensvorhersage unter Verwendung klinischer Ausgangsmerkmale ermöglicht.145,146 Entsprechend dem hohen Expressionsniveau von molekularen Markern wie z B. BRAF-V600E und EGFR in Tumorbiopsieproben oder peripherem Blut, sollte auch eine zweifach zielgerichtete Therapiestrategie mit mehreren Zielen untersucht werden.147–149Immune Escape spielt eine wichtige Rolle bei der HCC-Entwicklung.Veränderungen des Haupthistokompatibilitätskomplexes Klasse I und eine abweichende Expression von Tumor-Neoantigenen induzieren die Aktivierung tumorzerstörender T-Zellen.36,150 Die Eliminierung der krebsbedingten Immunsuppression, die eine entscheidende Behandlungsstrategie für HCC ist, ist ein wichtiges Thema.57,150,151 Kürzlich immun Es wurde festgestellt, dass Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) signifikante Antitumorwirkungen bei HCC haben, indem sie entweder auf den Rezeptor des programmierten Zelltods (PD)/CTLA-4 auf T-Zellen oder seine Liganden PDL-1 und PDL-2 auf Tumorzellen abzielen.152–160 Der Strom Evidenz für NIT bei HCC konzentriert sich hauptsächlich auf Patienten mit makrovaskulärer Invasion, multifokaler Erkrankung oder großen Tumoren, die Gefäßresektionen erfordern.161 Bei inoperablem HCC hat Lenvatinib plus Pembrolizumab eine vielversprechende Antitumoraktivität gezeigt (medianes OS, 22 Monate; objektive Ansprechrate [ORR] , 46 %).152,153 Die duale PD-L1/VEGF-Blockade (Atezolizumab–Bevacizumab) führte zu einem besseren Gesamtüberleben und progressionsfreien Überleben als Sorafenib oder andere zielgerichtete Medikamente.157.158.160.162 Mehr als 20 % der humanen HCCs, die auf Einzelwirkstoffe nicht ansprechen, könnten von dieser Kombination profitieren.163,164 Die Kombination Nivolumab + Ipilimumab (Check Mate 040) führte zu einer ORR von 32 % bei Patienten, die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden.165 Die Toxizitäten waren beherrschbar, ohne unerwartete Sicherheitssignale.In Studien zu NITs bei inoperablem HCC lag die Rate des erfolgreichen Downstagings auf einen chirurgischen Eingriff zwischen 13 % und 46 %, und es wurde ein nahezu vollständiges pathologisches Ansprechen beobachtet die Wirksamkeit und Sicherheit von Durvalumab plus Tremelimumab als Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem HCC (NCT03298451).169 Bei Krebs mit Fernmetastasen hat die NIT eine signifikante therapeutische Wirksamkeit im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen adjuvanten Immuntherapie nach primärer Tumorresektion.170 Neben lokoregionären Therapien, Es wird erwartet, dass NIT zu einem HCC-Downstaging von unerfülltem MC führt.156 Vergleichbar mit Patienten, die die LT-Kriterien erfüllten, war ein erfolgreiches Downstaging von HCC auf innerhalb der LT-Kriterien mit einer niedrigen HCC-Frührezidivrate und einem hervorragenden Überleben nach der Transplantation verbunden.171 Trotzdem Aufgrund der vielen Vorteile der NIT wurde kein Konsens über ihre Anwendung in einer Transplantationsumgebung erzielt, da aktivierte T-Zellen eine Allograft-Re verursachen könnenInjektion.156,172,173 Einige Beweise scheinen zu unterstützen, dass ein optimales Zeitintervall zwischen der Beendigung von NIT und LT.119,156,172 bestehtDa die chirurgische Resektion außerdem mit hohen Frührezidivraten einhergeht, kann die Erforschung einer Immuntherapie bei resektablem HCC (Frühstadium) den Patientennutzen maximieren.30,53 Mehrere klinische Studien konzentrieren sich derzeit auf dieses Thema.174,175 Ein laufendes randomisiertes Phase-II-Pilotprojekt Studie zeigte, dass die 6-wöchige Behandlung mit Nivolumab + Ipilimumab bei Patienten mit resektablem HCC zu einer pathologischen vollständigen Ansprechrate von 25 % führte;das NIT-Regime war sicher und die chirurgische Resektion wurde nicht verzögert.155,176 Das OS und die 2-Jahres-Rezidivraten der Studie werden mit Spannung erwartet.Derzeit laufen Studien zur NIT, um die Sicherheit der Kombination aus TKIs + ICIs oder einer dualen ICI-Therapie vor einer Leberresektion bei Patienten mit lokal resezierbarem HCC zu bewerten.Darüber hinaus scheinen die Wirksamkeit und die Entwicklung von immunvermittelten AE (irAEs) durch das Zeitfenster zwischen NIT und Operation beeinflusst zu werden.156,172 In einem Tiermodell hätten kleinere NIT-Dosen, die kurz vor der Operation geplant wurden, möglicherweise zu einer optimalen Wirkung geführt Antitumor-Immunität und verbesserte schwere irAEs.170 Zwei NIT-Zyklen scheinen ein tolerierbares neoadjuvantes Dosierungsschema zu sein, bei dem eine geringere Toxizität, aber gleiche Wirksamkeit beobachtet wird.177 Insgesamt steht die Verwendung von NIT zur Behandlung von HCC in einem präoperativen Setting noch aus untersucht werden,178 und daher sind mehr randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) gerechtfertigt (Tabelle 1).Tabelle 1 Klinische Studien zur Untersuchung von Tyrosinkinase-Inhibitoren und Immun-Checkpoint-Inhibitoren als NATs für HCCTabelle 1 Klinische Studien zur Untersuchung von Tyrosinkinase-Inhibitoren und Immun-Checkpoint-Inhibitoren als NATs für HCCMit einem tiefgehenden Verständnis des biologischen Verhaltens von HCC und der Entwicklung von Zell-/Gentechniktechnologien wird eine zunehmende Anzahl potenzieller Ansätze als NITs in HCC erforscht.Die meisten dieser Ansätze befinden sich noch im präklinischen oder frühen klinischen Stadium.Die wichtigsten Ansätze umfassen die Verwendung von chimären Antigenrezeptor(CAR)-T-Zellen, allogenen natürlichen Killerzellen (NK) und onkolytischen Viren.178–180Da 70 % der HCCs Glypican 3 (GPC3) exprimieren, könnten GPC3-gerichtete CAR-T-Zellen GPC3-positive HCC-Zellen eliminieren, indem sie Perforin- und Granzym-vermittelte Apoptose induzieren oder die Wnt-Signalübertragung in Tumorzellen reduzieren.181 Sechs registrierte Phase-1-Studien sind vorhanden derzeit an der Bewertung der Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit von GPC3-gerichteten CAR-T-Zellen (NCT04121273, NCT04506983, NCT03198546, NCT02905188, NCT03884751 und NCT03980288).Andere modifizierte CAR-T-Zelltherapien werden ebenfalls erforscht.Beispielsweise läuft derzeit eine Studie über CD147-gerichtete CAR-T-Zellen, die bei fortgeschrittenem HCC per Infusion in die Leberarterie verabreicht werden (NCT03993743).182,183 Ungefähr 10 registrierte Studien wurden durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von allogenen NK-Zellen bei Patienten mit HCC zu bewerten (NCT04162158 , NCT02008929, NCT04011033, NCT04106167 und NCT03203005).Abgesehen von der Abfolge der NK-Therapie zu LR erwies sich die NK-Zellbehandlung als gut verträglich und führte zu keinem frühen HCC-Rezidiv nach LT (NCT01147380).184 NK-Zell-basierte Anti-HCC-Therapiestrategien allein oder in Kombination mit anderen Therapien sind sehr vielversprechend für die HCC-Behandlung.185 Schließlich verbessert die Vacciniavirus-basierte onkolytische Immuntherapie, die darauf ausgelegt ist, sich bevorzugt in Tumorzellen zu replizieren und diese zu zerstören, als Zweitlinientherapie nach Sorafenib-Versagen das OS nicht, kann aber bei der Behandlung vorteilhaft sein von Patienten in früheren Krankheitsstadien (NCT03071094).186 Obwohl nur wenige Studien zur neoadjuvanten Gen-/Zelltherapie für HCC durchgeführt wurden, hätten die Ansätze theoretisch potenzielle tumortötende Wirkungen.Alle Rechte vorbehalten.Registriert in England und Wales.